多有劣迹，被陕西三关总督曾铣弹劾，杨博也揭露其三十多件贪赃枉法之事，仇鸾升任平虏大将军后，多次在世宗面前诋毁杨博，世宗都未听从。仇鸾被陆炳揭其私及不轨之事，遭革职忧惧而死，死后被嘉靖以“叛逆”的罪名开棺戮尸。杨博在家中被任命为兵部右侍郎，不久又转为兵部左侍郎，还兼任佥都御史，经略蓟州和保定的军务。
俺答迫近京师，从潮河川入关，谏者纷纷请求做好防备，因水流湍急，不能修筑城墙，杨博依照水势修建石墩，安排戍卒守卫，自己返京督守京城九门。当时，因为敌寇警报，便分派兵士守卫城垛，杨博告诫：“敌寇来了，必须镇静，怎么能事先自扰！”罢免了县令。不久调任蓟、辽、保定总督负责军务。杨博认为蓟州近临京都，护卫京都地区和皇陵为大，便分遣众将，划地设防。
蒙古首领把都儿和打来孙率领十多万骑兵劫掠蓟镇并猛攻边墙，杨博身不解甲，在古北口关上枕戈面宿，并督促总兵官周益昌等全力抗敌。世宗得知后，赏赐给杨博徘豸衣，并用重金镐劳官兵。蒙古人在古北口攻打四昼夜不能破关，便改攻他处，杨博又招募敢死之士，利用夜暗，举火惊扰敌营，蒙古人被迫退走，杨博因功升右都御史，儿子受封锦衣千户。打来孙又率部劫掠益昌，被杨博击退，杨博因功升兵部尚书，录防秋之功，加授太子少保。当时，严嵩父子招揽权力，诸司职权时常受到干扰，杨博恪守职责，一切不允通融，严嵩颇为恼恨。
杨博因父丧而辞官，接替他的兵部尚书许论被罢官，世宗重新起用杨博。杨博因终丧期未满，上疏推辞，但当时大同右卫被围长达六个月，城中缺粮，形势危急，世宗命杨博总督宣府、大同和山西军务，杨博身着孝服急速出关赴任。至关时，围城敌军已被侍郎江东等所部明军击退，杨博便慰问守城官兵，医伤悼死，恤死难者的家属，并上奏朝廷，提出十条处理善后的事宜，事后朝廷留杨博镇抚边城。
杨博奏请免除被敌寇占领的地方的租税，于是招募其中的壮丁做义勇，分别隶属各将官。杨博根据边驻守军不习车战，无法阻挡敌骑驰突的状况，奏请建造偏箱一百辆，分左、右卫车，御敌时可互相声援。大同边墙年久失修，杨博即组织军民，急速修缮，改善守备设施。为保障紫荆关和明朝历代皇帝