宗根据世宗的遗诏，录用曾因劝谏而被治罪的大臣们，死者都受赠赐抚恤。当时统计众吏，山西人没有一人被罢免，给事中胡庆嘉弹劾杨博庇护同乡，杨博接连上疏请求退休。朝廷抚慰挽留，而且对舆论进行了驳斥，在一品官任上三次满考后，杨博升为少傅兼太子太傅。
穆宗打算巡游南海子，杨博率领同僚劝谏；御史詹仰庇因直言被罢免，杨博进行争辩；屯盐部御史庞尚鹏遭议论，杨博提议挽留他，因此违背穆宗之意，便称病归乡。尚书刘体乾等上奏求留杨博未果。大学士高拱执掌吏部时，举荐杨博堪为将才。穆宗下诏令他任吏部尚书兼理兵部事务。杨博陈述蓟、昌战守的方针策略，称：“言官认为居守城墙是胆怯，这话可以听听，其实没有什么效果。在墙外迎击，害占七成利为三成；在墙内格斗，利占一成害为九成。凭借城墙据守，称为先抵战场等待敌人。名义称守，实际上是战。臣任部督，曾抗拒打来孙的十万之余，认为应当毫无疑虑地据守城墙。”因此陈述明确呼应与援、申明驻守、安排京营、晓谕少数部族、修正内治等事，穆宗全都听从他的意见。
高拱罢官，改派杨博负责吏部，晋升少师兼太子太师，因功录一子为国子生，赏赐甚多。杨博在夕月坛分祭夜明之神和天上诸星宿时突然发病，回府后便请求致仕归里，几次坚持后才获明神宗准许，朝廷派其子杨俊民、杨俊卿同行侍奉。在家乡逝世，享年六十六岁，神宗听闻后为其辍朝一日，赠太傅，谥号襄毅，任命杨博子一人为中书舍人，死后徐阶为其撰神道碑铭。
杨博，魁梧丰壮，遇事能安闲处置，有胆识、度量，被严世蕃称为“天下三才”之一。出入朝廷四十多年，始终以兵事着称，着有《虞坡集》及各类奏议共八十四卷。