高拱的险恶行径嗤之以鼻，而张居正却因此牢牢地坐稳了首辅这把交椅。
张居正成为首辅，在取得太后、皇帝的支持，和内相冯保的配合下，亲政了多年，并推行了“一条鞭”法，增加了国家财政收入。他裁减冗员，减少支出，使大明政权一度出现复苏的局面，张居正固然有大才，但之所以能被委任内阁首辅，施展政治报负，是因为有冯保的全力支持。但是，冯保贪财好货，广收贿赂，张居正也曾送给他不少宝物，冯保后来又花费巨款，给自己建造了生祠，张居正写了《司礼监秉笔太监冯公预作寿藏记》，对他歌颂不已。
神宗曾赐象牙图章与冯保，内刻“光明正大”、“尔惟盐梅”、“汝作舟楫”、“鱼水相逢”、“风云际会”，更“直以宰相待之”。后来，冯保更加骄横，即使皇帝有所赏罚，冯保不开口，谁也不敢执行。但冯保也常常做一些识大体的事，如内阁产白莲花、翰林院有双白燕，张居正弄来给皇帝赏玩，冯保派人对张居正说：“皇帝年幼，不应该用这些奇奇怪怪的东西，使皇帝贪玩。”又能约束其子弟，使他们不敢胡作非为，京中百姓也觉得冯保此人不错。
神宗十八岁时，曾经醉酒调戏宫女，冯保向太后告状，太后愤怒之余，差点废掉神宗帝位。太后命张居正上疏切谏，并替皇帝起草“罪己诏”，又罚他在慈宁宫罚跪六个小时，皇帝因此对冯保、张居正怀恨在心。张居正积劳成疾，死于任上，临终奏疏，推荐他的主考官潘晟进入内阁。冯保派人把他召来，御史雷士桢、王国，给事中王继光相继说他不可任用，潘晟就中途上疏推辞。内阁张四维估计申时行不肯处在潘晟的下面，就起草意见答应此事，皇帝立即回答可以，冯保当时生病，辱骂道：“我小病，就没有我吗？”
皇太子出生，冯保想封伯爵，张四维用没有先例来责难他，计划给他的弟侄一个做都督佥事的官职，冯保发怒说：“你靠谁得到今日，却背叛我！”御史郭惟贤请求召用吴中行等人，冯保责备他同侈相庇护，把他贬谪。
江西道御史李植，上疏弹劾冯保十二大罪状，重点在徐爵与冯保挟诈犯法，其它罪状有：永宁公主选婚，冯保接受梁国柱万金贿赂，明知其子短寿且确实有病，却曲意庇护。结果成婚之时，梁“鼻血双下，沾湿袍袂”，大婚后一