在朝廷，朝廷轻重在辅相”，自己不敢怠惰，不允别人偷懒，连皇帝亦不迁就。由侍读学士擢升为礼部右侍郎，仅仅一月之后，王家屏又以“吏部左侍郎兼东阁大学士入预机务”，成为内阁的一员。
家屏丁忧期满，又回到内阁，入京三月“未获一瞻天表”，愤愤指责皇帝：“未有朝夕顾问之臣而可三月不面见者也。”出于国家利益的考虑，家屏十分注意同内阁诸臣的关系，当时申时行任首辅，还有许国、王锡爵，家屏居末，然能和睦相处。他在致同僚的信中说：“内不敢求知于宦官宫妾，外不敢得罪于贤士大夫，进无隐情，退无私客，解官而反，家徒四壁，萧然寒儒，此可不愧于心，不愧于知己者也。”但搞好团结并非家屏随波逐流，人云亦云。《明史》载：“每议事，秉正持法，不亢不随。”可见他与同僚之间的交往是开诚布公、光明正大的，不计较平时之一得一失。在君臣关系上，家屏认为自己的职责是“能上匿于未形，防欲于微眇”，“疏导密规，防君志未萌之欲;明诤显谏，扶乾纲将坏之枢”，其有不从，则强谏力争。是年末，大理寺评事雒于仁向万历皇帝上了“四箴”疏，劝皇上“浓醑勿崇，内壁勿厚，货贿勿侵，旧怨勿藏”。言辞尖利，切中要害。万历震怒不已，欲重罪于仁。家屏挺身而出，陈请于仁为忠正之士，万历让了步，雒于仁免遭重处，善归故里。
家屏因皇帝政事不亲，储位不建，摈斥忠谋，连上两疏自劾求罢，试图以去就之决来感悟主心。万历帝虽没有被真正感动而奋发图强，但也不得不以“忠爱”之言奖励家屏。申时行、许国、王锡爵先后以事离职，家屏柄相国当政作了首辅，凡事都以宗社大业为重，从不计较个人得失，赢得了朝野的信赖和尊崇。
明朝“争国本”的斗争发展到最高峰，礼部给事中李献可在“国本”问题上触怒了皇帝，李被降职外调，余伙皆夺俸半年以示诫谕。御批下到内阁，为营救李献可，家屏拒不执行，将御批封还。帝责之“迳驳御批，故激朕怒，甚失礼体”。有人劝他迁就一点，他却说：“人君惟所欲为者，由大臣持禄，小臣畏罪，有轻群下心，吾意大臣不爱爵禄，小臣不畏刑诛，事庶有济耳！”
为促使早立储君，家屏继续以辞职回乡来感化皇帝，结果以愚忠葬送了自己的政治生命。家