乡背井来到太仓，却不得要领，只能徒劳而返。后开设“一枝堂”，招收学童，教私塾以糊口，并且开始追随季本、王畿等人，研习王守仁的学说。
在钻研学问同时，对政局十分关心，蒙古首领俺答率军在北京一带掳掠，史称“庚戌之变”。徐渭听闻此讯后，义愤填膺，挥笔创作《今日歌》《二马诗》等，痛斥权臣严嵩误国。倭寇进犯浙闽沿海，绍兴府成为烽火之地，平时好阅兵法的徐渭，先后参加了柯亭、皋埠、龛山等地的战役，并出谋划策，初步显示了军事才能。此时，徐渭引起了浙江巡抚胡宗宪的注意。
升任浙闽总督的胡宗宪，钦慕徐渭的才识，经过多次相邀，胡宗宪终于将徐渭招入幕府，充当幕僚。入幕之初，徐渭为胡宗宪创作了《进白鹿表》，受到明世宗朱厚熜的赏识，胡宗宪对他更为倚重。徐渭不满于胡宗宪傍依权臣严嵩，但钦佩胡宗宪的抗倭胆略，感念他对自己的信任，经过一番犹豫，徐渭还是进入了总督衙署。此后，徐渭随总督府移驻宁波、杭州、严州、崇安等地。他“知兵，好奇计”，为胡宗宪谋划，助其擒获倭寇首领徐海、招抚海盗汪直。严嵩被免职，徐阶出任内阁首辅，在徐阶的策动下，胡宗宪受到参劾，并被逮捕至京，徐渭便离开了总督府。
徐渭应礼部尚书李春芳之聘，前往京师，后因与李春芳性格不合，便辞归故里。不料，李春芳不能容忍徐渭的辞聘，威胁徐渭归复到他的门下，徐渭只得赶回北京，请旧友说项，才算了结此事。
胡宗宪再次被逮入狱，并死于狱中，他原先的幕僚也有数人受到牵连。徐渭生性本就有些偏激，因连年应试未中，加上精神上很不愉快，此时他对胡宗宪被构陷而死深感痛心，更担忧自己受到迫害，于是对人生彻底失望，以至发狂。他写了一篇文辞愤激的《自为墓志铭》，而后拔下壁柱上的铁钉击入耳窍，流血如迸，医治数月才痊愈，后又用椎击肾囊，也未死，如此反复发作，反复自杀有九次之多。在一次狂病发作中，因怀疑继妻张氏不贞，将其杀死，他因此被关入监牢，服刑七年，在狱中完成《周易参同契》注释，揣摩书画艺术。
徐渭被下狱后，友人纷纷予以援助，其中援助最为有力的，先是礼部侍郎诸大绶，后是翰林编修张元忭，他们都是徐渭的至交，又都是状