、云贵边事上亦颇多建树，广西古田壮族人韦银豹等据寨反明，有司多次往抚剿，均不效。高拱再起，荐殷正茂为总督往剿，正茂任法严、善战，但性贪。高拱说：“吾捐百万金予正茂，纵乾没者半，然事可立办”。其实，他在用正茂的同时，已着眼于提擢、培养本省人才，在两广郡县中“多除制科，宽其荐额，勿拘成数”，引导民风向上。不久，果然“乱民乐业而向化矣”，时人都以高拱为善用人。
高拱励精图治，不数年内，政绩卓然，自是一面，但他以才略自许，负气凌人，“性迫急，不能容物，又不能藏蓄需忍，有所忤触之立碎，每张目怒视，恶声继之，即左右皆为之辟易”，很是专横跋扈，这是他的另一面。正是这一面，造成了他与同僚的仇隙不合，以致招来物议，酿成了以后被逐的悲剧。
先是裕府旧僚的大学士陈以勤，因与高拱有小嫌，又见高拱在内阁不可一世，恐终不为所容，便激流勇退，引疾罢去。不久，掌都察院大学士赵贞吉因高拱挟私憾考科道，上疏请止，高拱不悦，与之相倾，嗾使门生、给事中韩楫劾赵贞吉庸横。赵贞吉也抗章劾拱，朱载坖眷高拱竟令赵贞吉致仕，赵贞吉曾因高拱以内阁掌吏部，权如真宰相，请李春芳谋与掌都察院，以遏高拱全力，李春芳答应了。赵贞吉离开后，李春芳自不安，李春芳又曾因徐阶事与高有隙，乞休归田。
高拱接任首揆，越发趾高气扬，殷士儋入阁辅政。殷士儋也是高拱在裕府时的同僚，因不曲事高拱而久不得提拔，后取中旨入阁，高拱不悦。后有人劾高拱心腹张四维，高拱疑殷士儋指使，又嗾韩楫相胁，殷士儋不能忍，在内阁当面诟拱：“若先逐陈公，再逐赵公，又再逐李公，次逐我。若能长此座耶？”说罢竟挥拳击高拱，殷士儋也被驱出。这样，旧辅除张居正外，悉被高拱排斥一净，高拱位居极品，颐指气使，专擅国柄。
高拱与张居正供职时国子监相识，二人志趣相投，相期将来入阁匡扶社稷。但当嘉靖帝去世当天，当时的朝廷首辅徐阶只召自己门生张居正共同写就嘉靖遗诏，并未通知已是阁臣的对手高拱，高、张二人顿生龃龉。此外，高拱的亲信传言张居正接受徐阶三万两白银贿赂以救他的三个儿子，二人心中误解日益加深，张居正暗中和对高拱不满的司礼监秉笔太监冯保