朝廷考核在京官员，赵南星把治理国家当作自己职责，因原给事中亓诗教、赵兴邦、官应震、吴亮嗣在万历朝时结党营私、扰乱朝政，赵南星建议贬黜，而他们四个人分别是齐党、楚党领袖。吏科都给事中魏应嘉极力不同意。赵南星着《四凶论》，终于同考功郎程正已认定四人不合做官体统，其他考核汰除情形，完全跟他做考功郎中时相同。浙江巡按张素养举荐部内的人才，包括了姚宗文、邵辅忠、刘廷元，赵南星揭发他的错误，张素养被定罪剥夺俸禄。
在此之前，巡抚地方的人有提拔举荐人才的先例，赵南星已上疏制止了，而陕西巡抚高弘图、山西巡抚徐扬先，宣府、大同巡抚李思启，河东巡抚刘大受，还按旧例继续实行，赵南星一并上疏弹劾他们。
赵南星替代张问达为吏部尚书，期间东林党势力昌盛，在赵南星的安排下，高攀龙、杨涟、左光斗执掌法令；李腾芳、陈于廷辅助选举；魏大中、袁化中主管科道；郑三俊、李邦华、孙居相、饶伸、王之寀等人全部放在部里执政。而这四司的下属官员邹维琏、夏嘉遇、张光前、程国祥、刘廷谏也都受到民众的称颂。
此时，人们千方百计奔走于升迁之道，贿赂公行，而言官尤为横行，每逢文选郎外出，就在半道上将他拦住，替别人求官，得不到满足诽谤他，或者把他赶走。选官者对此无可奈何。赵南星一向憎恨这种现象，锐意改革，人们畏惧他的刚严，不敢对他有什么请求。有一位给事赀郎请求盐运司的官职，赵南星就将赀郎注籍在王府里，而将给事派往外地。知县石三畏一向贪财，巴结权贵将要调任京职，赵南星也把他安置在王府里。当时进士没有在王府做官的，赵南星却不顾惜。
给事中傅櫆以邹维琏改任吏部，而自己不知道为由，首先凭借汪文言发难，弹劾赵南星改变旧制，培植私党。邹维琏引咎辞职，赵南星上疏挽留他，小人更加不满，正好杨琏上疏弹劾魏忠贤，宫中太监与政府官员更加对立，势同水火，赵南星于是闭门乞求退休，熹宗不许。高攀龙弹劾崔呈秀，赵南星疏论让他充边，崔呈秀处境窘迫，连夜跑到魏忠贤的住处，叩头哀求，说：“赵南星、高攀龙、杨涟等人不走，我们二人将不知死在哪里啊。”魏忠贤深以为然，于是和他一起制定阴谋。
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