准备后，杨嗣昌陛辞，当日平台饯行时，崇祯帝赠诗曰：“盐梅今暂作干城，上将威严细柳营。一扫寇氛从此靖，还期教养遂民生。”杨嗣昌听罢，边哭边拜，随后离开京师，踏上不归之路。
杨嗣昌抵达湖广襄阳行营，随后便积极展开部署，以围剿张献忠，杨嗣昌麾下的总兵左良玉在川东夔州府太平县玛瑙山大败张献忠，杨嗣昌报捷战果“斩馘三千六百二十，坠岩谷死者无算。”张献忠的妻妾高氏等和军师潘独鳌都被俘虏，押往襄阳，崇祯帝闻讯大喜，不仅加封左良玉为太子少保，还亲笔慰谕杨嗣昌。
由于杨嗣昌没能处理好诸将关系，起初保荐左良玉挂“平贼将军”印，后来觉得左良玉难以控制，而陕西将领贺人龙骁勇善战，向兵部尚书陈新甲提议以贺人龙代替左良玉挂“平贼将军”印。待此议得到崇祯帝批准后，杨嗣昌又反悔，担心引起左良玉不满，而且贺人龙的兵力与战绩都无法与左良玉相比，难以取而代之，再次上疏请求崇祯帝收回成命，仍用左良玉为平贼将军，贺人龙则以总兵衔行事。这种出尔反尔的做法，两面不讨好，导致左良玉和贺人龙两员骁将都不肯听命。
陕西三边总督郑崇俭也对他阳奉阴违，杨嗣昌事先已经传达崇祯帝圣旨，令郑崇俭及副总兵贺人龙、李国奇留蜀协剿。郑崇俭写信给杨嗣昌，称他率陕西兵与左良玉麾下的张应元、汪云凤在太平县境内搜剿，“持银买米三月不得升合”，以此为借口，按兵不动。后来郑崇俭在川北太平县称病，杨嗣昌调他会师大宁，郑崇俭不应，反而由太平退回陕西境内，贺人龙、李国奇也以“兵瘦马缺、弓矢皆乏”为由跟随郑崇俭而去，杨嗣昌多次写信催促，毫无效果。
由于川军既不能拒击又不能守险，客兵又三心二意，不愿入川围剿，这就给张献忠以可乘之机，他与罗汝才会合，在夔州府大昌县土地岭击溃张应元、汪云凤所部明军，使“剿局”再度恶化。杨嗣昌檄问四川巡抚邵捷春：“用何兵防守何兵出战？兵若不足从何处征调？守兵有何补充？”邵捷春似乎全然不知。在大兵压境之际，邵捷春借口大昌的上马渡、中马渡、下马渡水浅地平难以坚守，退守水寨观音岩作为第一道防线，令部将邵仲光守卫，而在夜叉岩、三黄岭、磨子岩、鱼河洞等处，各分兵三四百人守卫。杨嗣昌的监