以将功补过，令熊文灿倍感欣喜的是，郑芝龙最终歼灭了刘香，捷报上达朝廷。因此，熊文灿得以保住了其善于利用降将的名声，他得到晋升，兼任兵部侍郎。
两广总督在明代是一个肥差，也是当时最炙手可热的职位之一：因为在明末，农民起义几乎席卷了整个中国北方，而东北地区又面临着后金的入侵。据传闻，熊文灿曾向朝中权贵行贿，因而对于稳坐这一职位有恃无恐。一位宦官身负皇命，前往当地采集草药，熊文灿于广西全州设宴款待，酒过三巡，他夸下海口称如果由他挂帅，必能轻而易举镇压农民起义，这位宦官随即起身，承认他的真正使命是对熊文灿的能力进行考察，并承诺向崇祯帝推荐其镇压农民起义。熊文灿立刻意识到自己话说过了头，并提出接受这一任命的诸多条件，即直接对皇帝负责、拥有绝对人事任免权、委派高级官员负责财政事务等。然而，这位宦官认为熊文灿之所以提出这些要求，是因为他已经有了全盘战略计划，因而向崇祯帝如实进行了汇报。熊文灿受命总理南直、湖广、山西、陕西、河南、四川六省军务，负责镇压起义，同时兼兵部尚书、右副都御史之衔。
熊文灿离开广东时，他的三个儿子和他们的老师梁朝钟随行，并配备了一千名装备火器的广东籍士兵作为护卫。当船行至江西北部时，他们偶遇了来自庐山的一些熟人，其中包括后来被称为天然和尚的曾起莘，他们一起去寻访良师道独，道独警告熊文灿不要认为对海盗招抚成功的经验对起义军同样适用，不要对降将过于信任。
熊文灿到达位于安庆的行辕后，请求为随行的广东籍士兵配备马匹，但朝廷却将总兵左良玉麾下的六千骑兵调拨于他。在左良玉的阻挠下，熊文灿最终不得不将随行的广东护卫遣还。有证据表明，这些人被安置在他的家乡蕲水，在那里参与了抵抗起义军的战斗，两三年后才返回广东。不管怎样，崇祯帝接受了杨嗣昌的建议，熊文灿受命总领十位巡抚下辖的十二万兵力。来自北京的数千名锦衣卫官兵在宦官刘元斌的率领下也被派遣参与围剿起义军的行动，全盘的方案是试图将各地小股起义军全部逼入湖广北部和河南南部地区，以待刘元斌、左良玉和云南将领龙在田统帅的军队，伺机在该地歼灭他们，战役持续了一百天，朝廷为此加派了两百八十万两的剿