，因执着陷害钱谦益而被崇祯帝怀疑“有党”，遭到罢免，其后三年仍由其亲信张至发、薛国观出任首辅。在这几年间，明朝内有农民起义风起云涌，外有满清政权虎视眈眈，局面日益糜烂，而以复社为首的江南士大夫与温体仁一派有隙，遭到排挤，郁郁不得志。复社成员礼部员外郎吴昌时写信给周延儒的门生、复社领袖张溥，劝他怂恿周延儒复出。为此，吴昌时、张溥等花费六万两白银，结交崇祯帝身边的宦官曹化淳、王裕民、王之心等，推动周延儒复出。当然，崇祯帝本人也是有意再次起用周延儒。
崇祯帝下旨，召前大学士周延儒、张至发、贺逢圣入朝。周延儒奉旨由大运河入京，途中在山东遇门生杨士聪登舟拜谒，周延儒对他说：“自知再来必至祸及，而不敢不来！”周延儒与贺逢圣进京，次日得到崇祯帝召见，随即入阁，周延儒官复原职，出任内阁首辅，进少师，升为中极殿大学士。
周延儒正式复出前，张溥给他密疏救时十余事，要他再出必行，周延儒慨然允诺，入京后首次朝觐皇帝时，周延儒把施政纲领作了简明陈述，诸如释漕粮白粮欠户、蠲免民间积年拖欠赋税、凡兵残岁荒地方减免今年田赋、宽宥戍罪以下人犯、复诖误举人、广取士额、召还因言事而遭贬谪的官员等。崇祯帝无不应允，并赐宴为之洗尘。待周延儒离去，崇祯帝大喜曰：“还是他！”可见崇祯帝对周延儒所寄予的厚望，期盼在他的辅佐下能干出一派中兴气象。
周延儒复出后，确实兑现了他的很多承诺，提拔了一批有声望的士大夫，取得了一些政绩，以至于被朝廷内外称赞为贤相。崇祯帝总是称呼他为“元辅”“先生”而不直呼名字，频繁赐坐、赐膳，周延儒呈上阁揭时，崇祯帝基本上当天就认真批复，偶尔延至第二天批复，崇祯帝还会补充延迟原因，并写道：“朕倚先生如左右手，不可以朕一言一事之失轻弃朕。”他对周延儒的倚重到了前所未有的程度。
崇祯帝在皇极殿接受群臣朝贺完毕，在仍然穿着冕服的情况下特地召见阁臣，待之以师席之礼，向他们说：“古来圣帝明王皆崇师道，今日讲官犹称先生，尚存遗意。卿等即朕师也，敬于元旦端冕而求。”说罢即下御座，面向站立在西面的阁臣作了一个长揖，说：“职掌在部院，主持在朕躬，调理在卿等。