汉江以南的农民军几乎给剿灭完了。其后，陈奇瑜在车厢峡招抚失败，卢象升积极做好防范，农民军攻打郧阳，卢象升将其击退，迫使其北上南阳一带。在此期间，卢象升向朝廷申请增加郧阳城的驻军人数，减免税赋，修补城郭，向邻近的府借贷稻谷，招募商人来采铜铸钱，郧阳由此安定下来。
卢象升接替唐晖，出任右副都御史、湖广巡抚，驻军襄樊，堵截农民军。随着农民军声势日益壮大，朝廷于八月设立“五省总理”的差使，由卢象升兼任，统辖南直隶、河南、山东、四川、湖广五省军务，并安排陕西三边总督洪承畴负责围剿西北部的农民军，卢象升负责围剿东南部的农民军。他接到任命后，向朝廷呈上“平寇十要”（一办饷；二筹兵；三用人；四任将；五设险；六定功罪；七明分合；八专责成；九以民攻贼；十以贼攻贼），又奏“三大机宜”（剿荡大局、兵饷全筹、督理专力），颇得朝廷采纳。
卢象升听说高迎祥、李自成等部农民军要从南阳出发侵犯显陵，赶紧驰援，卢象升率兵兵五千，追至农民军所在的汝州，命副将李重镇、雷时声、周元汝等合营进剿，从早晨战至夜半，胜负未分，卢象升再遣都司朱文进、陈其美等拿着干糯犒劳将士，将士又有了力气，第二天中午就大破农民军，斩首数百级，生擒自来虎、涌虎、公山虎、张新儿等，缴获大炮二门及其他无数器械，农民军逃到鲁山东南。
高迎祥、李自成攻陷光州南城，卢象升追至信阳，在确山击溃农民军，斩首五百级，崇祯帝得到捷报后，让他增管山西、陕西军务，成为“七省总理”，赐尚方宝剑，赋予便宜行事之权，同时卸下湖广巡抚的兼差，由王梦尹接任。在此之前，大将曹文诏、艾万年阵亡，尤世威战败，所以官兵将领很多人都害怕农民军，畏缩不前。卢象升常常慷慨激昂，热泪横流地激励大家尽忠报国，他的部队曾经有一回绝了三天粮饷，卢象升自己也不喝一口水，因此他得到了将士们的拥戴，每次打仗都能立下战功。
卢象升在凤阳大会诸将，然后上书说：“贼寇横行以后朝廷再调兵，贼寇人多时再增派兵力，这只能说是跟不上趟儿。部队开上战场然后再讨论供应军饷，部队会合以后再来申请粮饷，这只能说是玩命。况且请到的粮饷不够用，士兵们就会跟随贼寇去抢