作战的战术，使明军更加吃力，后金军在西征蒙古察哈尔部的过程中两次入塞掠夺，横行宣府、大同及山西腹地。
皇太极称帝，国号大清，年号崇德，正式建立了一个与明朝分庭抗礼的政权，随即他又派兵入塞大掠京畿，史称“丙子之变”。清军如入无人之境，在掠夺了十八万人畜后出塞，途中还留下“各官免送”的羞辱性木牌。兵部尚书张凤翼下狱后自杀，朱由检起用正在守制的杨鹤之子杨嗣昌为兵部尚书，拜为礼部尚书兼东阁大学士，仍管兵部事，将解决内忧外患、中兴大明王朝的希望寄托在他身上。
杨嗣昌提出的对付起义军的战略是“四正六隅十面网”，由五省总督和五省总理负责剿杀。五省总督仍然是洪承畴，而之前的五省总理卢象升，自“丙子之变”后就调任北方，接替他的王家祯是无能之辈，杨嗣昌推荐平息海盗有功的两广总督熊文灿，出任五省总理。这种战略收到一定成效，西北面的起义军在洪承畴和孙传庭的镇压下被消灭殆尽，李自成率18骑逃入商洛山中；东南面的起义军中势力最大的张献忠部接受熊文灿招安，仍据守谷城；另一支东南面的起义军罗汝才部也在均州投降，其他东南面的起义军或降或逃，农民战争陷入低谷。
杨嗣昌所提出的对清方针则是议和优先，以便腾出手来解决农民起义，此事由辽东巡抚方一藻和监军太监高起潜秘密进行，但因事机泄露，引发群臣反对，议和之事便被拖延，皇太极亦第五次发兵入塞，京畿告急，是为“戊寅之变”。朱由检急调洪承畴、孙传庭入援，然而依然拿清军无可奈何，清军长驱直入山东腹地，攻陷58座城池、俘虏四十六万人畜，从容出塞。
清军此次入塞对明朝的战略格局有重大影响，卢象升战死、孙传庭下狱，洪承畴调任蓟辽总督，率领陕西精锐之师在松山、锦州一线防范清军，这给濒临绝境的李自成以喘息的可乘之机。张献忠也利用熊文灿的昏庸，再举反旗。朱由检派杨嗣昌督师围剿张献忠，起初指挥左良玉在川东玛瑙山打了胜仗，但其后连战连败。李自成听说张献忠起兵谷城后，赶往会合，不久分手，从湖广转进四川，再由四川转进河南，攻陷洛阳，杀死皇叔福王朱常洵；张献忠破襄阳，杀襄王朱翊铭，杨嗣昌听说洛阳、襄阳陷落、二王被杀的消息，忧惧而死。朱