度紧张，汉朝与南越国的矛盾激化。吕后随即派遣大将隆虑侯和周灶前去攻打赵佗，但由于中原的士兵不适应南越一带炎热和潮湿的气候，纷纷得病，连南岭都没有越过。赵佗觉得吕后可能会通过长沙国来吞并他，于是赵佗宣布脱离汉朝，自称“南越武帝”，出兵攻打长沙国，并在打败长沙国的边境数县后撤回。
吕后崩，汉朝命周灶罢兵归，而赵佗凭借着抗击汉朝的成功，而扬威于岭南一带，乘机对东边的闽越国用经济手段施加影响，而对西边的西瓯、雒越等部落加强控制。南越武王赵佗因此而自称“南越武帝”，赵佗也开始以皇帝的身份发号施令，与汉朝对立起来。
汉文帝刘恒即位，他派人重修了赵佗先人的墓地，设置守墓人每年按时祭祀，并给赵佗的堂兄弟们赏赐了官职和财物。接着汉文帝在丞相陈平的推荐下，任命汉高祖时曾多次出使南越的陆贾为太中大夫，令其再次出使南越说服赵佗归汉。陆贾到了南越后，向赵佗晓以利害关系，赵佗再次被说服，决定去除帝号归复汉朝，其与中央政权的关系又修好始昔，维护了岭南的社会稳定。一直到汉景帝时代，赵佗都向汉朝称臣，每年在春秋两季派人到长安朝见汉朝皇帝，象诸侯王一样接受汉朝皇帝的命令。但是在南越国内，赵佗仍然继续用着皇帝的名号。
赵佗死后，其后代续任了四代南越王，南越国被汉朝所灭。