淮阴侯韩信打算与陈豨里应外合，密谋与家臣矫诏赦免所有刑徒官奴，发动他们袭击吕雉和太子刘盈。韩信在长安的逆谋被告发，吕雉想召韩信入宫，又怕韩信和他的党羽不到位，和萧何合谋，假装让人从刘邦那边回来，宣告陈豨已败亡，召令列侯、群臣来庆贺，骗韩信入宫，最终吕雉命武士捆住韩信，在长乐宫钟室将其斩杀，夷灭三族。
刘邦回到洛阳，听说韩信已死，且喜且怜，问吕雉：“韩信死前有何遗言？”吕雉说：“韩信说后悔不用蒯彻之计。”刘邦问：“是齐国的辩士蒯彻吗？”然后下诏让齐国逮捕蒯彻，蒯彻来到洛阳，刘邦大怒要烹了蒯彻，蒯彻通过辩解而被刘邦释放。
梁王彭越因与梁国太仆有矛盾，被太仆上告谋反，再加上之前讨伐陈豨时不听调令，刘邦派人逮捕彭越，囚禁在洛阳，贬为庶民，流放蜀郡青衣县。流放途中，彭越遇见从长安前来洛阳的吕雉，哭诉自己无罪，希望回到故乡。吕雉先是答应，带他一起东行到了洛阳。到洛阳后，吕雉对刘邦说：“彭王是豪壮之士，现把他流放蜀地，是给自己留下祸患，不如杀掉他吧，我带着他一起回来了。”于是，吕雉就让彭越的舍人告他再次阴谋造反，廷尉重走判罪流程，刘邦批准，最终诛杀了彭越灭其三族，枭首于洛阳。
吕雉在杀掉彭越后，又将其酿成肉酱分发给诸侯，使得淮南王英布大为惊恐，暗中部署兵力戒备，英布又因激反淮南国的中大夫贲赫，受贲赫告发谋反，最终英布起兵反叛。英布造反时，刘邦已经病重，曾卧床十几天不想会见群臣，他本意是想让太子刘盈带兵去平乱，然而商山四皓为了保全刘盈，建议吕释之让吕雉去说服刘邦。
吕雉按照商山四皓的说辞，对刘邦哭诉：“黥布是天下猛将，很会用兵，当今众将都是陛下过去的同辈，让太子统率这些人，和让羊指挥狼没有区别，没人肯听太子调遣，并且若让黥布听说这个情况，必会大张旗鼓向西进犯。皇上虽然生病，还可以勉强乘坐辎车，躺着统辖军队，众将不敢不尽力。皇上虽然受病痛所苦，为了妻儿还请自我振作啊。”于是，刘邦亲自领兵东征，群臣留守长安，张良建议刘邦命刘盈为将军，督统关中军队，叔孙通任职太子太傅，刘邦让张良担任太子少傅，辅导刘盈。
刘邦攻打英布时被流