矢射中，回来途中病情加剧，已十分严重，吕雉请来良医。刘邦问医生，医生说：“病可以治好。”刘邦谩骂医生说：“我以一个布衣平民，手提三尺剑取天下，这不是天命吗？我命数在天，哪怕是扁鹊来了，又有什么用！”说完赏赐给医生黄金五十斤，打发他走了。不久，吕雉问刘邦：“陛下百年以后，萧相国如果死了，让谁接替他？”刘邦说：“曹参可以。”又问之后呢，刘邦说：“王陵可以。然而王陵稍为憨直，陈平可以帮助他。陈平智慧有余，然而难以独任。周勃稳重厚道，缺少文才，但安定刘氏天下的一定是周勃，可以让他做太尉。”吕雉又问以后的事，刘邦说：“这以后的事，也不是你所能知道的了。”
樊哙是吕雉的妹夫，刘邦病重之时，樊哙在燕地平叛，有人说樊哙和吕氏结党，等刘邦死后就会带兵杀死戚夫人和赵王刘如意。刘邦听后大怒，立刻命令陈平和周勃去代替樊哙，到军中立刻把樊哙斩首，陈平因惧怕吕雉，只是把樊哙扣押带回长安。
刘邦在长乐宫病逝，到了第四天，吕雉仍秘不发丧，并和审食其商议将所有将军全部杀尽并灭族。有人知道后通知给将军郦商，郦商去见审食其，指出杀光全部将领会导致大臣叛于内，诸侯反于外，天下覆灭。审食其转述给吕雉，吕雉发丧，大赦天下，将刘邦下葬，太子刘盈登基为皇帝，给刘邦上尊号为高皇帝，尊吕雉为皇太后。
陈平在押送樊哙回朝时听说刘邦去世，途中恰逢吕雉遣使来荥阳传唤，陈平于是直驱入宫，在灵堂向吕雉哭诉禀奏处理樊哙一事的经过，吕雉怜悯他，说：“你辛苦了，可以出去休息。”但陈平还是留宿宫中担当警卫，打消了吕雉的猜忌，吕雉随即赦免樊哙。
对于那些为刘邦侍寝而受宠的妃子如戚夫人等人，吕雉非常气愤，就把她们都囚禁起来，不准出宫。而薄姬由于极少见刘邦的缘故，得以出宫，跟随儿子刘恒到代国，成为代王太后。
吕雉做了皇太后，就下令将戚夫人幽禁在永巷，剃去头发，颈束铁圈，穿上囚徒的红衣，让她舂米做苦役。戚夫人一边舂米一边唱着歌儿：“子为王，母为虏。终日舂薄暮，常与死为伍！相离三千里，当谁使告汝？”吕雉因而大怒，说：“还想靠你儿子翻身吗？”于是，想召刘如意来长安杀掉，使者往返赵国