陈婴等别部将领，共同参与拥立了楚怀王。拥立楚怀王后，项梁率军北上救援齐魏，在亢父、东阿等地大破秦军。这时齐军因内部矛盾而撤还，只有楚军追击秦军。在这期间，刘邦率领曹参、周勃等人与章邯的车骑部队交战，将其击退，平复蒙邑、虞县、爰戚县、东缗县、栗县、啮桑县、宛朐县、单父县等大量秦军占领的魏国城池，史称“定魏地”。
项梁下令楚军分军，以刘邦、项羽领兵，率楚军一部攻城阳，刘项二人率军攻下城阳，屠之。然后追击秦军至濮阳东，再次大破秦军，秦军这时得到增援，军势再次振兴，据守濮阳，放水环绕城池。刘项二人于是绕过濮阳，转攻定陶。定陶未攻下后，又向西攻打雍丘，刘项两军大破秦兵，刘邦麾下曹参，斩杀三川郡的郡守李由，并俘虏秦侯一人。
正当刘项两军进攻陈留之时，章邯大破项梁于定陶，项梁战死。刘项二人大惊，在商量后决定放弃陈留，还军东归。刘项二人分兵，项羽军驻彭城西、吕臣军驻彭城东，而刘邦军驻砀县。项梁之死，使诸侯震怖，秦军挟战胜余威常追亡逐北，章邯经过连番胜利，认为楚国已不足虑，北上进攻赵国，攻下邯郸后把民众都迁徙到河内，并毁掉邯郸的城墙。而赵军退守巨鹿，章邯率军进围赵王歇与赵相张耳于巨鹿。
楚怀王把都城由盱眙迁至彭城，将吕臣与项羽的军队合并起来自己统领，封刘邦为武安侯，升任砀郡长，统率砀郡兵马；项羽为长安侯，任鲁公。经过一番调整之后，楚国局势稳定下来，刘邦此时已统筹整个砀郡旧魏地区兵力，其地位实际比项羽的县公要高。
与此同时，被困于巨鹿的赵王歇与张耳多次遣使向楚国求援，楚怀王答应救赵。楚国北路军以宋义为主将，西路军以刘邦为主将。楚怀王与诸将约定：谁先攻入并平定关中，谁就可在关中称王。
刘邦军往西攻城略地，一路收集陈胜、项梁的散卒，经由砀县到达成阳县，先在成武县南面攻破东郡的郡尉所率领的部队，又在成阳县南面攻打王离军，在杠里与秦军对垒相持，攻破秦二军、河间守军，刘邦率领曹参、樊哙、灌婴、傅宽、郭蒙等，与秦将王离交战，大破其军。刘邦引兵西进，在昌邑遇到彭越的部队，遂与其合力进攻昌邑，没能攻下，只得返回栗县。在栗县时，刘邦遇到刚